欢喜佛影视联盟尽管自闭症谱系障碍（ASD）一直作为罕见病为大家所认识，但据估计，全世界范围内，大约每100名儿童中即有1人患ASD[1]。ASD是一类复杂的、症状异质性很强的神经发育疾病。

　　除了一些风险因素外，ASD患者通常都合并有胃肠道症状[2]，从机制上来看，可能与胃肠道系统与神经内分泌、神经免疫和自主神经系统之间的相互作用有关，这与近年来兴起的肠脑轴研究相吻合[3]。

　　在肠脑轴的调节因素中，肠道微生物发挥着重要作用，肠道微生物组的失调和肠脑轴的破坏也被认为是神经发育障碍的诱导因素之一。尽管ASD相关宏基因组学研究显示，ASD患者的肠道微生物组成和多样性确实与健康个体有显著差异[4]，但不同研究的结果几乎没有一致性[5]，难以为ASD的诊断和治疗提供参考。

　　为了识别自闭症特异性宏基因组学特征，同时减少队列特异性混杂因素，由西蒙斯基金会自闭症研究计划（SFARI）领导的国际研究团队开发了一种贝叶斯差分排序算法，重新分析了25个此前发表的数据集，包括10个微生物组和15个其他ASD相关因素的组学研究，涉及饮食模式、代谢组学、细胞因子谱和人脑基因表达谱。

　　他们发现了一种与ASD表型异质性相关的功能结构，特征是由普雷沃氏菌属、双歧杆菌属、脱硫弧菌属和拟杆菌属肠道微生物编码的ASD相关的氨基酸、碳水化合物和脂质谱，并且与大脑基因表达变化、限制性饮食模式和促炎细胞因子有关。研究结果发表在《自然·神经科学》上[6]。

　　研究人员提出，此前的研究大多是基于一次取样的分析，但肠道微生物组成是动态变化的，而ASD本身又具有高异质性，这可能是此前的研究结果几乎没有一致性的原因所在。他们开发的算法纳入了一个病例对照匹配组件，可以将ASD病例与每个研究队列中年龄和性别相匹配的典型神经发育对照进行单独匹配，以校正混杂因素和批次效应。

　　在这种算法匹配下，研究人员得以跨队列地将每对儿患者作为一个单独的数据点进行分析，而不是在队列间进行比较，因此，他们同时分析了600多对儿ASD-对照，相当于一个规模超1200人的队列。

　　最后，他们再将ASD-对照的16S rRNA测序结果与15个其他ASD相关因素组学研究进行相互对照，以分析肠道微生物在ASD中可能发挥的潜在功能作用。

　　分析结果显示，ASD和对照的肠道微生物差异明显，研究人员发现了一种ASD特异性微生物模式，由591种微生物驱动，在ASD患者中非常常见，而匹配对照中，有169种微生物更加常见（p＜0.0025）。

　　这种差异高度显著的微生物模式可以用来区分ASD患者和匹配对照，9个匹配队列中，有6个的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）＞0.87，在全部参与者中，AUROC为0.78，仍有较高的ASD区分性能，AUROC的下降可能与人群的肠道微生物异质性有关。

　　与年龄和性别相匹配的队列相比，在与兄弟姐妹相匹配的队列中，AUROC大幅下降至0.38-0.69，且无法检测到上述ASD特异性微生物模式。

　　免疫失调被认为与ASD有关，例如紊乱的细胞因子谱和免疫功能异常疾病家族史，这次的重新分析也显示，炎症细胞因子转化生长因子β（TGF-β）与16S微生物差异有关，且和微生物差异倍数对数值呈正相关，但白介素-6（IL-6）则没有，不过，如果只选取差异最显著的微生物分类单元的话，则TGF-β和IL-6均具有高相关性，这突出了TGF-β与更多的分类单元相关联。普雷沃氏菌属、拟杆菌属和双歧杆菌属主要与细胞因子的变化有关。

　　除此之外，根据代谢组学的分析结果，研究人员鉴定出了138个微生物的和1772个人类代谢编码基因与ASD表型有关。ASD患者的大脑组织中有95条差异化表达的代谢通路，在肠道微生物组中也有相似的微生物代谢通路，其中涉及氨基酸、碳水化合物和脂质代谢的有相当比例的重叠。

　　微生物-饮食共现分析显示的氨基酸、碳水化合物和脂质代谢相关模式，与上述微生物-大脑代谢分析的结果惊人地相似。

　　他们的发现得到了一项为期2年的粪菌移植（FMT）研究[7]的佐证。研究包含18名ASD儿童，接受2周抗生素治疗并清肠，然后进行2天的高剂量FMT和8周的维持性FMT。在10周的疗程后，儿童自闭症评定量表（CARS）显示显著改善，两个月后，这些改善基本维持，2年总随访期内，大多数患儿有了更进一步的改善。

　　研究人员对这项研究的原始数据进行了重新分析，在年龄和性别相匹配的横断面分析中，FMT前，患儿的肠道微生物组被确定为ASD相关微生物，FMT后2年，91%的ASD相关微生物丰度下降，其中57%显著下降。

　　在2年的随访中，普雷沃氏菌属总丰度增加。有305个分类单元保持稳定，其中13个属于普雷沃氏菌属、双歧杆菌属、拟杆菌属和脱硫弧菌属，这些属中的一些微生物此前被发现与正向的免疫调节有关，包括脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、长双歧杆菌和粪便普雷沃氏菌，表明这些属中微生物的广泛功能多样性尚未被详细阐述。

　　总的来说，这项研究通过对此前研究数据集的重新分析，揭示了ASD的独特肠道微生物和多组学特征，可以将他们与典型神经发育个体区分开来。研究使用的方法也可应用于认识其他与肠道微生物有关的复杂疾病，例如抑郁症、帕金森病和癌症等。