发展发育的通路亲近相关肿瘤发生的通路与细胞，育过程中需要慎密共同由于增殖与分化在发。可阻滞分化、推进肿瘤发生例如MYCN基因过表达。

　　组织中都具有肾上腺能细胞1）几乎所有患者的肿瘤，经细胞的分化特肿瘤细胞具有神征

　　年8月9日2022，roblastoma: When differentiation goes awry的综述文章来自约翰霍普金斯大学和 St. Jude 儿童研究病院的研究者们在Neuron颁发了题为Neu，病的分子、细胞、基因以及表观遗传证据拾掇了神经母细胞瘤作为一种分化停滞疾，发育异质性的单细胞转录谱回首了揭示神经嵴来历细胞，神经母细胞瘤心理和医治方面的主要性强调了细胞异质性和分化停滞在摸索。

　　群、能否利用无偏倚体例分辨细胞类型4）能否通过少量基因人工正文细胞集，映细胞分类的精确可从必然程度上反性

　　来说总的，细胞瘤的摸索已获得了庞大进展虽然过去30年人们对于神经母，织两头充质类型细胞药物的开辟、复发及高危患者的无效医治办法等一系列问题亟待处理仍有例如神经母细胞瘤中分歧类型的细胞彼此转换的机制、疾病异质性来历、针对肿瘤组。外此，有对研究方式科学性的审视在快速成长的研究手艺中葆，同谱系细胞之间的关系寓于临床实践中将深切领会交感肾上腺组织的分化、不，关主要的也是至。

　　述的神经嵴发源的肾上腺能细胞肾上腺髓质中的嗜铬细胞恰是上，细胞一样生成树突或轴突它并不像其它的自主神经，肾上腺素和去甲肾上腺素）而是间接排泄神经递质（。tuitary adenylate-cyclase-activating polypeptide嗜铬细胞由告急表露于乙酰胆碱或持久表露于由ADCYAP1基因编码的垂体腺苷酸环化酶冲动多肽（pi,P）冲动PACA。达高程度的儿茶酚胺合成酶虽然大部门神经母细胞瘤表，CAP 神经肽以及乙酰胆碱合成酶有一部门表达的倒是高程度的PA。瘤事实是交感肾上腺谱系细胞发源这一差别能否能反映神经母细胞，细胞发源仍是嗜铬，处理的问题是一个仍待。

　　stro-caudal axis）上的具体位置决神经嵴细胞分化成的细胞类型由其在胚胎中轴（ro定

　　特征进行医治的策略是免疫疗法另一个操纵神经母细胞的分化。2免疫医治也已成为了高危神经母细胞瘤的尺度疗法针对神经母细胞瘤细胞概况的GD2受体的抗-GD，抗-GD2免疫医治相关研究进展可在公家号内搜刮环节词“GD2”）研究者们也在持续进行着对削减副感化以及提高医治结果的摸索（更多。

　　胞、神经嵴发源的肾上腺能细胞（adrenergic自主神经系统由中枢神经系统发源的胆碱能节后神经细,节后神经细胞构成ADR）或胆碱能。

　　而然，括部门神经母细胞瘤患儿现有的医治体例也仅能囊，肾上腺能（ADR）表型的神经母细胞瘤抗-GD2免疫医治和MIBG仅针对于，诱导分化阻滞RA仅能用于，肿瘤部门尚缺特同性疗法间充质细胞（MES）等。胞瘤的异质性开辟分歧疗法将来应聚焦于按照神经母细，系细胞之间的关系用于临床实践傍边并将交感肾上腺组织的分化、分歧谱。

　　发觉研究，ve lengthening of telomeresATRX突变通过维持端粒可变增加（alternati,组织分化推进肿瘤生成ALT）、阻滞神经。生过程中在肿瘤发，基因突变凡是会协作潜在致瘤基因与抑癌，母细胞瘤中但在神经，基因（ATRX）却并不是互相合作的潜在致瘤基因（例如MYCN）与抑癌。

　　见的颅外实体肿瘤作为儿童期间最常，儿童癌症相关灭亡的次要缘由神经母细胞瘤不断以来都是。分化停滞在神经母细胞瘤的发生中起到了主要的感化既往的研究揭示神经嵴来历的交感肾上腺谱系细胞的，的诸多生物学特征也注释了该疾病，突变谱、自觉性衰退包罗细胞异质性、，化的药物的反映等以及对诱导肿瘤分。

　　序数据分辨细胞类型时5）在利用单细胞测，发育在人和小鼠中的异质要考虑到交感肾上腺组织性

　　主神经细胞外除了上述的自，（Schwann cell precursors神经嵴发源的成交感细胞也可生成施旺细胞前体细胞,Ps）SC。类多能祖细胞SCPs是一，细胞、间充质细胞等多种细胞能够分化成为施旺细胞、黑素。间充质-神经细胞之间的发育边界近期有研究提醒SCPs可逾越，晚期、晚期两种来历提醒嗜铬细胞可有。

　　能在诊断之前就发生了自觉衰退因为某一些“患者”的肿瘤可，现实比例高于现有观测值研究者们认为自觉衰退的。外此，wann cell precursors自觉衰退还可能与施旺细胞前体细胞（Sch，经细胞分化为2品种型的神经母细胞瘤细胞的生物学潜能”示企图）SCPs）在分歧期间的分歧分化标的目的相关（参考上文“成交感神。

　　探究这些问题为了进一步，中正在发育的交感肾上腺谱系进行了单细胞测序多个研究团队都对进行了神经母细胞瘤以及胚胎。果大致如下测序研究成：

　　感肾上腺谱系细胞的分化停滞1）神经母细胞瘤发源于交，ADR）、非神经元性细胞（MES肿瘤细胞可大致分为神经元性细胞（，间充质细胞也可称为）

　　管发育过程中1）在神经，-caudal axis）上间充质细胞的分化方非细胞本身要素若何影响胚胎中轴（rostral向

　　预后欠安虽然总体，的自觉衰退比例的肿瘤之一神经母细胞瘤倒是具有最高，诊春秋小于18个月的患者大部门自觉衰退发生于确。退机制进行了相关摸索研究者们也对自觉消，旁排泄信号的缺失可能的机制包罗：，持端粒无法维，化过程的表观遗传学激活免疫排斥和交感神经分。K的相关通路好比NTR。会在NGF具有时肿瘤会发展一段时间具有NTRK1高表达的重生儿患者，GF的降低可是跟着N，自觉衰退肿瘤会；反相，BDNF信号通路NTRK2介导的，增且预后较差的患者身上则会出此刻MYCN扩。家族介导的发育通路非常患者身上呈现NTRK，患者的疾病异质性相关可能与诊断春秋分歧的。

　　胞瘤细胞可大致分为两品种型虽然先前研究发觉神经母细，实上但事，因表达标识表记标帜将其进行分类的仍有部门细胞是难以通过基，达了两种细胞的基因它们中有的同时表，细胞的杂合基因有的表达了两种。时同，于发育中的一般转换这些细胞事实来历，织的一部门仍是肿瘤组，细胞分类进行解答也难以通过纯真的。

　　中呈现的复发性体细胞突变里在发生了染色体重塑的个别，是ATRX最常见的，春秋偏大、较差的预后相关且与疾病高风险、诊断时。发育中起到了主要感化ATRX在神经系统，发育缺陷以及神经细胞灭亡一旦发生胚系突变将导致。2B分歧的是与PHOX，经母细胞瘤易感性添加ATRX不会导致神，还需要其他基因的参与提醒了肿瘤发生过程。

　　手艺的敏捷成长跟着分子生物学，瘤发源的摸索不竭深切研究者们对神经母细胞。发觉研究，期发育期间在胚胎早，部的神经管向远端迁徙神经嵴细胞从胚胎背，肾上腺谱系细胞最终构成了交感。具有多能性的祖细胞这些神经嵴细胞是，成的细胞类型而最终分化，udal axis）上的具体位置决定章由其在胚胎中轴（rostro-ca。

　　外此，肾上腺能细胞（adrenergic神经嵴细胞具体分化为胆碱能细胞仍是,R）AD，内部要素的影响也会遭到细胞。成交感神经细胞不只能分化成神经细胞这些发觉配合申明了来历于神经嵴的，细胞的庞大生物学潜能还具有分化成为间充质。

　　肿瘤细胞的方式不尽精确3）通过拷贝数阐发辨别，辨别、数据质量、用于正文肿瘤细胞的计较方式的变异但间充质细胞的具有可反映能否能使用拷贝数阐发进行度

　　来历于细胞分化阻滞供给了根据基因突变谱也为神经母细胞瘤，B就是最好的例子此中PHOX2。HOX2B激活下流转录因子交感肾上腺组织发育需要P，步的细胞分化从而发生下一，2B低表达可导致细胞向恶性转换家族性神经母细胞瘤中的PHOX。

　　取儿茶酚胺及其代谢物的特征因为神经母细胞瘤细胞具有摄，雷同物的一种作为儿茶酚胺，的诊治：8天半衰期的131I-MIBG用于医治间碘苯甲胍（MIBG）也已被使用于神经母细胞瘤，3I-MIBG用于诊断13小时半衰期的12。前目，复发性神经母细胞瘤MIBG已用于医治，疗正处于试验阶段用于高危患者的治。

　　为止迄今，ino acid维甲酸（ret，AR，诱导神经母细胞瘤分化最无效的药物也称视黄酸）照旧是体表里尝试中。生物）则敏捷进入了临床试验13-反式维甲酸（维甲酸衍，胞瘤的尺度疗法之一并已成为了神经母细。

　　质性与一般发育过程中的异质性相关2）既往研究提醒神经母细胞瘤的异，细胞系之间的关系、细胞类型的彼此转换供给了帮近年来的单细胞/单细胞核测序手艺为摸索肿瘤中助

　　外此，于愈加深切地领会神经母细胞瘤复发机制新兴的研究手艺以及研究方式也有助力，或）医治反映的生物学目标以及可以或许预测肿瘤行为和（。体保存率目前仍低于10%神经母细胞瘤复发的患者总，研究摸索是至关主要的足以见得这一部门的。

　　类型在特定培育前提中可互相转换4）体表里尝试已证明两种细胞，两种来历等复杂生物学现可能注释了嗜铬细胞的象

　　而然，神经嵴细胞的分化发生影响某些细胞外部要素也会对。胚胎发育的过程中）迁徙到头部时例如当躯干部位的神经嵴细胞（在，骨细胞等间充质细胞（mesenchymal同样会分化为头部神经嵴细胞来历的骨细胞、软,S）ME。

　　瘤中最常见的提醒倾向性的基因ALK基因是家族性神经母细胞，呈现体细胞突变也在分发病例中，配体依赖激酶导致癌症发生ALK基因突变可通过激活。外此，发育中的神经嵴ALK表达于，现出神经组织分化非常ALK缺陷小鼠可表。

　　世纪以前早在一个，细胞分化停滞之间的联系病理学家便发觉了癌症与，来说一般，往恶性程度更凹凸分化的肿瘤往。瘤中也不破例这在儿童肿，就是神经母细胞瘤此中最具代表性的。

　　纪中叶19世，肿瘤被Dalton等人报道神经母细胞瘤第一次作为儿童。纪初期20世，具有一些与交感神经元细胞类似的纤维Wright等人发觉神经母细胞瘤，源于神经系统的相关思虑从而激发了这一疾病起。队主导的一系列察看性研究后续半个世纪里由多个团，上腺谱系细胞这一主要的思惟奠基了根本为神经母细胞瘤发源于发育中的交感肾。

　　交感肾上腺谱系细胞发育异质性神经母细胞瘤细胞异质性可反映，经母细胞瘤细胞系的研究这一发觉最早来历于对神。物学手艺无限的环境下在20世纪末期分子生，胞瘤中至多具有2种细胞类型研究人员便发觉了神经母细，有神经纤维布局、可排泄神经递质等特征此中神经元型细胞（N-type）具，具有扁平、依靠其他细胞而生等形态学特征底物粘附性细胞（S-type）细胞则。经细胞（间充质细胞）雷同的基因表达及卵白排泄能力后续发觉S-type细胞具有和神经嵴发源的非神。

　　瘤组织在医治前以及医治后的具体细胞形成近年来较为深切的基因研究有助于厘清肿，阐扬了主要感化的细胞表型照旧知之甚少但对于那些在医治逃逸以及疾病复发中。为这一范畴的摸索供给了新的但愿单细胞测序/单个细胞核测序手艺，解上述提到的这些细胞研究者们起头逐步了，胞瘤中两种细胞类型之间的转换相关并发觉它们的行为可能与神经母细。